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遗传学家钟蔚:关于自闭症,我们的已知与未知-海纳特教集团,语博士,醒目仔!

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遗传学家钟蔚:关于自闭症,我们的已知与未知

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钟蔚:关于自闭症,我们了解多少?



“为什么?” 

父母们总是问我 “为什么?”这个问题。

 “为什么我的孩子得了自闭症?” 身为儿科医生、基因专家、学者, 我们试着找出答案。

自闭症个体差异性大

但是自闭症的症状不是单一的。 它事实上是一整个谱系发生了失调, 自闭症谱系有很多种表现形式: 比如,13岁的贾斯丁, 他不能说话, 只能利用 iPad 与人交流, 通过触碰图像 来表达他的想法和担忧。 

另一位得了自闭症的男孩 在难过时会不断摇摆晃动, 要是足够心烦了, 他会撞自己的头, 一直撞到头破血流,需要进行缝线。

 同样被诊断得了自闭症的, 是另一个13岁男孩, 他叫戈贝尔, 但他所面对的挑战却截然不同。实际上,他对数学极有天赋。他可以轻易在脑海中进行3位数间的乘法运算,然而要与人谈话时,他却无法应对。他不会进行眼神交流。他不会开启一个话题,他会感到尴尬。当他感到紧张时,就会缄默不言。这些男孩都同样被诊断患有自闭症谱系失调。


自闭症人数上升与科学发展相关

不过我们关心的一个问题是 自闭症是否是一种流行病。如今,每88个孩子中就有一个被诊断出患有自闭症,而问题就是呈现的数据为什么会是这样? 患者人数是否随着时间推移剧烈地增长呢? 还是因为我们现在开始会辨认患有自闭症的儿童,能给他们一个诊断,其实这个群体一直都存在, 只不过一直没人会诊断? 

实际上,在20世纪80年代末、90年代早期,议会通过了一个法案,为患自闭症的人提供资源,让他们能够同样接受教育,来帮助他们。

随着人们对自闭症的认识日益增长,更多的父母、儿科医生、教育者了解了如何辨认自闭症的特征。于是,更多人被诊断出了自闭症,并获得了他们所需的资源。此外,我们也在不断改变自闭症的定义,实际上,我们拓展了自闭症的定义。这也成为了患者人数不断上升的原因之一。

疫苗不会导致自闭症

人们想知道的下一个问题是,到底是什么引起了自闭症?一个普遍的理论误区是:疫苗会引发自闭症。但请允许我在此澄清:疫苗不会引起自闭症

实际上,最初得出这种误导性结论的是一项彻头彻尾的学术欺诈性研究。它最初刊登在《柳叶刀》医学期刊上,但后来被撤稿了。文章的作者是一名内科医生,后来也被吊销了执照。

药物监管局 以及疾病控制中心已经反复研究过这个结论,并指出并无确凿证据证明疫苗会引起自闭症。

除此之外,疫苗的组成成分之一:硫柳汞, 被认为是引发自闭症的诱因。但这一成分早在1992年就被 从疫苗中移除,而你们可以看到这一成分的移除并未能阻止自闭症大量增加的情况。因此我必须再次阐明:没有证据表明疫苗会导致自闭症。那们问题依然存在:到底是什么导致了自闭症?

自闭症病因多样

事实上,答案可能不止一个。就像自闭症是一个谱系一样,病因也有一个谱系,一个诱因的谱系。

根据流行病学数据,我们知道,诱因之一,或者说,关联因素之一,是较高的父亲年龄。也就是说,在受孕时间父方的年龄较高。自闭症发展阶段中另一个易受影响的关键时期是母亲的怀孕时期。在此时期,婴儿的大脑正在发育。我们知道与某些介质的接触实际上会增加患自闭症的风险。尤其要指出的是,有一种药物丙戊酸,有些患有癫痫的母亲们有时会服用,也会增加新生儿自闭症的风险。

不止如此,还有些传染性病原体也会诱发自闭症

而其中一项我会花 大量时间研究的,是能诱发自闭症的基因。我关注这个不是因为 基因是自闭症的唯一诱因,而是因为这种诱因可以让我们 更好地对其给出定义,并借此更好地了解生物学,更好地理解大脑的运作方式,这样我们才能制定出干预性策略。 

然而其中一项我们不理解的基因因素,是我们在男女患者身上观察到的差别。患上自闭症的男女比例 是4:1,我们确实不知道原因是什么。

对致病基因的理解帮助实现早期诊断

我们了解基因诱因的方式之一,是观察我们所称的 “一致率”。换言之,如果兄弟姐妹中有一位患有自闭症,那其他兄弟姐妹患上自闭症的概率是多少?

我们特别选取了三类兄弟姐妹做对照:同卵双胞胎,他们共享100%的基因信息,与其兄弟姐妹共享同一宫腔环境;第二组是异卵双胞胎,异卵双胞胎共享50%的基因信息,第三组是一般的兄弟姐妹,兄妹,姐弟,或者姐妹,也共享50%基因信息,但经历不同的宫腔环境。

在观察这些对照组的一致率时,引人注意的事情之一是,同卵胞胎一致率为77%。要指出的是, 这并不是100%。基因并不是决定自闭症风险的全部因素。但基因还是占了很大比例。因为当你看异卵双胞胎时,一致率只有31%。

另外,异卵双胞胎之间的一致率与普通兄弟姐妹的一致率也不同,这表明了异卵双胞胎共享的 一些介质是普通的兄弟姐妹无法共同接触到的。

这佐证了一些数据,表明自闭症是遗传的。那么,遗传的影响到底有多大呢?当我们将它同其他我们熟悉的疾病进行对比,像癌症,心脏病,厌食症等,事实上,相比起来,遗传在自闭症中扮演了更重要的角色。

但只有这些,我们还是不知道哪些是致病基因。 数据甚至也没有告诉我们,一个孩子患上自闭症 是单一基因,还是潜在的一组基因造成的结果? 因此,对一些自闭症个体来说,这明显是遗传的!也就是说,是由一条单一的强有力的、决定性的基因引起的自闭症。然而,在其他个体中,它基本上是遗传的,也就是说那实际上是一组基因以及整个发育过程, 最终决定患上自闭症的风险。我们并不知道对于任一个体来说,哪个答案才是正确的,直到我们深入进行发掘。

所以问题变成了我们如何才能鉴别出究竟是哪些基因会引发自闭症。让我展示一些可能与直觉相悖的东西。某些个体可能因为遗传因素患上自闭症,但并不一定因为家族中多人患有自闭症。

原因就在于,对于某些个体而言,他们实际上会发生基因变化,或者说变异,而这些并非继承自他们的母亲或者父亲,而是在他们自己体内才开始的产生,也就是说卵子或精子受育过程中发生的突变,并不是随着家族代代相传而导致的。 

我们也能使用这个策略来理解并甄别,在这些个体中引起自闭症的基因。实际上,在西门斯基金会,我们选取了家族史上没有自闭症的2600个个体,同时也选取了这些孩子及他们的父母,并利用这些样本试着了解,当中引发自闭症的基因究竟是哪些? 

为达成这一目标,我们实际上不得不全面回顾所有基因信息,并找出父母及孩子之间的不同之处。为了达到这个目的,我得抱歉的告诉大家, 我将使用过时的百科全书做比喻,而不是利用维基百科。但我会试着来让大家更明白,当我们进行总结归纳时,我们必须能够观察大量的信息。

我们的基因信息存在于46卷百科全书中(影射46条染色体),在我们分析数据时,需要对这46卷进行逐一计数。因为在某些自闭症案列中, 实际上是整条单一染色体消失了。

然而我们必须得到更多数据,所以,我们不得不打开这些书,而在某些案例中,基因变化要微妙得多,可能是单一段落(基因片段)消失了, 也可能,更微妙地,单独一个字母(碱基),30亿字母(碱基)中的一个,被改变了,被替换了,但仍能极大的影响大脑的功能以及患者的行为。

通过对这些家族进行反复对比,我们能计算出在这些家族中,大约25%的个体是由单一,强有力的基因因素诱发了自闭症。换句话说,有75%的自闭症原因仍不明。

当我们做这个实验时,确实很让我们觉得自己很渺小,因为我们意识到自闭症的基因并不是单一的。事实上,现在的数据表明,有200到400个不同的基因都可以导致自闭症。这也部分地解释了为何它的影响形成了如此宽广的谱系。

尽管有如此众多的基因,确实有通路可以导致发疯。这不是随意的200到400个不同基因,事实上,它们是互补的。它们在通路中结合。它们在神经网中互补,这样才会在大脑的功能中产生意义。 

我们开始用自上而下的方法来辨认那些基因, 那些蛋白质、分子,理解它们如何互相作用使神经元工作,理解神经元如何相互作用来使神经中枢工作,理解神经中枢如何工作来控制行为。

这些理解既针对自闭症个体,又针对认知正常的个体。但早期诊断对我们来说至关重要。能够在某一个时间点提早诊断出某人可能患有自闭症,并在我们还有能力对正在发育的大脑进行改变和影响的时候,及时作出诊断是相当重要的。

比如Ami Klin这样的团队,已经开发了一些方法,能够在新生儿,婴儿身上,借助生物标记物,这里也就是眼神接触和追踪,来确认婴儿的患病风险。

你们可以看到,这个婴儿和这位女士有很好的眼神交流,她在唱“织织织织,小蜘蛛……”,事实上它不会患自闭症。我们知道,这个婴儿没问题。 

而在另一个例子中,这个婴儿将会发展成自闭症。你们可以看到,这个孩子没有进行眼神接触。它没有进行目光聚焦并形成社交联系,而是看着嘴巴、鼻子,以及其他方向,但总是没有社交联系。

能够大范围地做这些测试,利用强大可靠的方式对婴儿和儿童进行自闭症筛查,将会帮助我们 及早发现自闭症,并做出最及时的干预治疗。

新技术帮忙诊治自闭症

那么我们要如何诊治呢?这可能是多重因素的结合。某些情况下,在一些个体上我们会尝试使用药物。 

事实上,甄别自闭症的基因非常重要,可以使我们锁定用药目标,也可以使我们能找到干预的方法,并确认这是对付自闭症可以采取的方式。 

但这不会是唯一答案。除了药物,我们也会使用教育策略。自闭症个体各自有不同的思维方式。他们以不同的方式学习。他们以不同的方式吸收学习环境, 而我们需要能够以最适合他们的方式来帮助他们。

此外,在场的还有许多人有出色的想法和新技术 可以供我们借鉴,我们可以运用一些设备用来训练大脑,让它更高效,还可以为一些仍然有技术困难的领域提供更行之有效的方法,甚至可以使用谷歌眼镜。

例如,你们可以想象有社交障碍的戈贝尔,也许能带上谷歌眼镜再戴上一副耳机,耳边就可以有一个老师帮助他,帮助他思考对话,能够积极开启对话,也许有一天,他甚至能约女孩上街。

所有这些新技术都提供了极大的机会,帮助我们诊断和干预自闭症个体的症状。但我们还有很长一段路要走。正如我们所知,我们不知道的还有如此之多。一切还有待我们继续探索。